专利战“疫”——ECMO专利技术基础分析

2019新冠肺炎( CoViD-19)疫情爆发后,出现了大量危重患者。曾经应用于H1N1疫情中的ECMO治疗手段也在此次疫情中得到大量应用。新型冠状病毒感染后会导致肺部出现病理变化,其最直接的临床表现是呼吸压迫综合症,ECMO成为治疗新冠病毒重症患者的最后防线。

被医学界称之为重症患者“救命稻草”的ECMO技术到底是何方神圣?作为专注技术创新的专利人,我们为您揭开ECMO的层层面纱。

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ECMO技术是什么

ECMO是体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation)的英文简称,该技术将部分静脉血从体内引流至体外,经膜肺氧合后再由驱动泵将氧合的血液泵入人体内。ECMO的基本结构包括血管内插管、连接管、动力泵、氧合器、供氧管、监测系统等。ECMO可同时提供双心室联合呼吸功能辅助,在各种原因导致的循环衰竭或呼吸衰竭的治疗中发挥了重要作用(图1)。

图1 ECMO 系统图示意图

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ECMO的前世今生

起源

ECMO是体外循环(CPB)技术范围的扩大和延伸,1956年,膜式氧合器的诞生使长时间体外循环成为可能。1972年,Hill及其团队首次报道了临床上利用ECMO技术治疗创伤后呼吸衰竭的成年患者获得成功;1975年Bartlett医生首次成功地用ECMO救治1例患持续性胎儿循环的新生儿。而后随着成功案例的增多,国外的技术也开始逐渐成熟,并成功商业化。


2002年

广东省中山市人民医院李斌飞医师成功开展我国大陆地区第一例ECMO手术。自此,ECMO在治疗心肺类疾病领域在国内逐步得到广泛应用。


目前

随着我国人口老龄化趋势到来,ECMO设备的需求进一步增加。我国创新主体还未掌握制造ECMO整套设备的核心技术。我们对全球的专利进行分析,了解技术发展概况。


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ECMO申请概览

对ECMO核心技术专利信息进行检索,截至目前共申请专利1614项,全球专利申请量整体出现上升趋势(图2)。随着科技进步和市场需求增大,未来该领域保持较高研发热度(图3)。从全球地域分布来看,日本、中国、美国、俄罗斯等国家在该领域研究比较活跃。技术领域主要涉及ECMO治疗过程中将血液等介质输入体内的医疗器械、血液氧合过程中气液分离的方法或装置、以及ECMO治疗过程中辅助设备等方面。目前,日本、美国专利布局较全面,涉及ECMO系统的中空纤维膜、血液泵、人造心脏、透析系统以及循环系统中血液的其他处理方法,也是目前的技术难点和热点。俄罗斯专利申请主要集中在ECMO治疗过程中呼吸系统的改进。我国的专利申请主要涉及氧合器的结构、血液处理的方法和装置的改进等方面(图4)。

图2 ECMO技术申请趋势图

图3 ECMO技术生命周期图

图4-1 ECMO技术区域分布图(项)

图4-2 ECMO全球主要国家技术分布(项)

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ECMO主要创新主体

在全球申请人排名中,日本企业泰尔茂、株式会社JMS和三菱位居前三(图5)。泰尔茂主要侧重于ECMO系统血液的处理和人造心脏的改进,具体涉及氧合器中空纤维膜的改进、透析系统,以及自然能循环系统中血液的其他处理方式;株式会社JMS主要侧重于ECMO系统中血液的供给,具体包括血液供氧器、血液泵以及透析系统等其他的血液处理方法;三菱研发重点在ECMO系统中氧合器的改进,具体涉及中空纤维状膜以及相关的空心纤维组件的改良。

国内主要创新主体中,东莞科威医疗器械有限公司侧重于氧合器内部机械结构的改良;天津汇康医用设备有限公司主要研究用于心脏血管外科手术过程中的血泵的结构改良;安徽通灵仿生科技有限公司侧重于体内氧合器的结构设计;北京米道斯医疗器械有限公司主要研究氧合器结构及其辅助设备;广东顺德工业设计研究院主要侧重于血液灌注系统和容器的小型化和操作便利性;南京医科大学主要侧重于ECMO专用的血液循环管路的改进。可见,我国主要创新主体在氧合器结构的改进、血液泵、血液循环系统和膜装置的改进等方面,具有一定的技术积累。

图5 ECMO技术全球主要申请人技术分布图(项)

进一步对国内外主要申请人的专利质量进行研究,可以看出泰尔茂、美敦力的专利质量明显高于其他企业(图6)。泰尔茂公司首次提出了在人工肺腔体内设置中空纤维的技术理念,氧气通过中空纤维结构、血液通过血液室,以便通过中空纤维壁进行气体交换,从而大大提高血液氧合效率。国内外学者以此为基础,对中空纤维状氧合器进行了大量研究。作为中空纤维状氧合器相关技术的领头羊企业,泰尔茂公司生产的中空纤维状氧合器是现今最接近人体生理状况的体外氧合器,临床上被广泛应用。

图6 ECMO技术全球主要申请人专利质量图

美敦力作为全球能够生产ECMO的少数企业之一,研究主要集中在自然循环旁路系统中血液的处理方面。其10项专利申请累计被引次数高达64次,平均被引6.4次。其中专利US5609632被直接引用21次,申请人涉及9个创新主体,包括黑梅尔有限公司、博琅科技和国立大学法人京都大学等。表明该专利技术在业内一直备受关注。该专利技术以动物肺为模板,通过可硬化液体填充动物肺的循环系统或呼吸系统后将液体硬化,然后溶解掉动物肺组织,用材料涂覆硬化液体形成透气膜,除去可硬化液体后制成人工肺(图7-1、图7-2)。

图7-1 US5609632的部分引证关系图

图7-2 引证US5609632的部分申请人关系图

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ECMO技术热点难点

根据ECMO全球技术分布可知,ECMO系统的中空纤维膜、血液泵、人造心脏、透析系统以及循环系统中血液的其他处理方法是ECMO技术热点,也是技术难点。ECMO技术门槛高,通过联合攻关,突破ECMO技术难点热点是国内外企业共同选择(图8-1)。泰尔茂借助日本油漆株式会社在材料表面处理领域的优势,共同研发用于ECMO治疗过程中医疗器械的表面材料;借助CKD株式会社在气动技术领域的优势,共同研发制氧机、血管循环装置等设备。在国内申请人中,威海威高血液净化制品有限公司借助中国科学院以及济南大学的人才优势,共同研发用于人工肾透析器、血液氧合器等医疗设备的医用聚碳酸酯材料等。相对而言,国内主要申请人之间联合申请较少(图8-2),产学研联合进行技术研发需要加强,共同突破中空纤维状氧合器、血液泵、人造心脏等技术难题。

图8-1 ECMO技术全球重点申请人联合申请图

图8-2 ECMO技术中国重点申请人联合申请图

结论

根据国家心血管中心发布的数据,我国每年亟需人工肺系统支持的病人可达到千余万人,市场前景广阔。目前ECMO设备比较庞大,研发出便携式,甚至是植入式设备是未来发展趋势。ECMO技术正处于蓬勃发展阶段,中空纤维膜、血液泵、人造心脏、透析系统以及循环系统中血液的处理等领域是目前的技术难点和研究热点,日本、中国、美国、俄罗斯等国家具有一定的技术积累,日本在该技术领域发展比较全面。美敦力、泰尔茂等企业在该领域技术优势明显,联合研发热度较高。

天津市天津汇康医用设备有限公司、天津市医疗器械研究所和天津市塑料研究所等创新主体在ECMO相关领域研发比较活跃,专利申请涉及人工心肺机、氧合器等领域。清华大学天津高端装备研究院研究团队正在进行ECMO关键技术——中空纤维状氧合器的研发,并有样品生产。因此,地方政府可积极引导相关创新主体开展合作,实现技术跨越式发展。另外威高血液净化制品有限公司与日本泰尔茂公司合作共同出资设立威高泰尔茂(威海)透析医疗制品有限公司,充分利用泰尔茂在产品研发、生产制造、质量控制等方面的经验,致力于腹膜透析用药品及医疗器械产品的开发利用等。天津市相关企业也可寻找机会,与国内外企业开展合作,实现优势互补,打造区域产业集聚。

转载自国家知识产权局专利局审查协作天津中心,点击查看原文

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